Volumen, Dichte und Porosität sind miteinander verknüpfte Parameter, die allgemein als wichtig für die Kontrolle der Arzneimittelherstellung anerkannt sind. Tabletten müssen eine einheitliche Größe und Form haben, damit sie effizient verpackt und von den Patienten akzeptiert werden können.
Die Umhüllungsdichte kann eine nützliche Kontrolle der Tablettenkonsistenz sein, da sie durch das Ausmaß der Verdichtung beeinflusst werden kann, während die Skelettdichte einer granulierten Tablettiermischung kontrolliert werden kann, um eine akzeptable Fließfähigkeit oder Kompressibilität in der Presse zu erreichen.
Die Porosität wirkt sich darauf aus, wie leicht ein Lösungsmittel in die feste Matrix der Tablette eindringt, und kann daher als kritisches Qualitätsmerkmal (CQA) für Tabletten (oder granulierte Produkte) bezeichnet werden. Die Geschwindigkeit der Lösungsmittelpenetration beeinflusst den Zerfall und die Auflösung, die wiederum die Bioverfügbarkeit und damit die klinische Wirksamkeit steuern. Wenn also zwei Tabletten mit der gleichen Masse an pharmazeutischem Wirkstoff (API) hergestellt werden, aber eine poröser ist als die andere, dann würde sich die porösere Version voraussichtlich schneller auflösen, was zu einer schnelleren Freisetzung des API führt. Schwankungen in der Porosität von Tablette zu Tablette in einer Charge sind jedoch inakzeptabel. Die Porosität kann so angepasst werden, dass je nach klinischem Bedarf unterschiedliche Auflösungsraten erzielt werden. Tabletten für eine schnelle Auflösung haben genau aus diesem Grund oft eine hohe Porosität. Diese Parameter werden in der nachstehenden "Fibel zu den physikalischen Eigenschaften" erörtert.
Das Micromeritics® AccuPyc® Gaspyknometer und der Micromeritics® GeoPyc® Hüllendichteanalysator messen das Skelett- bzw. Hüllvolumen. Die Dichtewerte können aus diesen Volumina und einer gelieferten Masse berechnet werden. Beide Systeme können einen Wert für die Porosität ermitteln, wenn die mit der anderen Technik gemessene Dichte zur Verfügung steht. Diese Fähigkeiten machen die Geräte zu einer wertvollen Kombination für pharmazeutische Anwendungen, insbesondere für die Analyse von Tabletten und Stäbchen. In dieser Mitteilung werden Daten für eine Reihe von Tabletten vorgestellt, die die Daten veranschaulichen, die diese Systeme einzeln und in Kombination erzeugen.
Die Ausrüstung
Das AccuPyc-Gaspyknometer
Der AccuPyc hat einen Probenraum mit festem Volumen, der über ein Füllventil (a) an eine Gasversorgung angeschlossen ist. Wenn das Füllventil (a) geöffnet wird, wird der Druckanstieg mit einem Druckwandler (t) überwacht. Eine zweite Kammer mit festem Volumen ist über das Expansionsventil (b) mit der ersten verbunden. Über das Entlüftungsventil (c) kann Gas aus dem System entlüftet werden.
Das System wird mit einem rückführbaren Volumen kalibriert. Dabei handelt es sich um eine oder mehrere präzise hergestellte Stahlkugeln mit zertifiziertem Volumen. Durch das Kalibrierungsverfahren wird das Volumen jeder Kammer durch Bezugnahme auf das Kugelvolumen genau bestimmt. Die Kalibrierung wird vom System gespeichert und muss daher nicht vor jedem Experiment durchgeführt werden.
Sobald das System kalibriert ist, kann die Probe eingelegt werden. Ein Bajonettverschluss sorgt für ein stabiles Probenraumvolumen. Die Probenkammer wird dann mit einem trockenen Inertgas (in der Regel Helium oder Stickstoff) über das Füllventil (a) bis zu einem bestimmten Wert unter Druck gesetzt. Der Druck wird automatisch aufgezeichnet, sobald das Gleichgewicht erreicht ist und ein stabiler Messwert am Messwertaufnehmer (t) festgestellt wird. Durch Öffnen des Expansionsventils (b) strömt Gas in die Expansionskammer, der Druck fällt im gesamten System ab und wird erneut aufgezeichnet, sobald sich der Messwert am Messwertaufnehmer (t) angeglichen hat. Dieser Vorgang wird wiederholt und gemittelt, um äußerst reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten.
Mit Hilfe des idealen Gasgesetzes kann das von der Probe eingenommene Volumen aus dem Volumen der Kammern und dem gemessenen Druck berechnet werden. Das gemessene Volumen ist das Skelettvolumen der Probe, da das Gas in alle zugänglichen Porenräume eindringt.
Der GeoPyc Envelope Density Analyzer
Der GeoPyc verfügt über einen Präzisionszylinder mit bekanntem Durchmesser, der zur Durchführung einer Messung mit einem frei fließenden quasi-flüssigen festen Verdrängungsmedium gefüllt wird.
Die Zelle wird oszilliert, um das Medium in Schwingung zu versetzen, das gleichzeitig auf eine bestimmte Verdichtungskraft komprimiert wird, um die Null-Volumen-Basislinie festzulegen (Position A, in Schritt 1: Blank). Anschließend wird die Probe in den Zylinder gegeben und der Verdichtungsvorgang wiederholt (Position B, in Schritt 2: Messung).
Das Volumen der Probe wird aus der Differenz des Weges berechnet, den der Kolben zurücklegt, um eine äquivalente Konsolidierungskraft zu erreichen(h, der Abstand zwischen den Positionen A und B, in Schritt 2).
Das Verdrängungsmedium schmiegt sich während der Messung eng an die Oberfläche der Probe an, dringt aber nicht in die innere Porosität ein. Dies steht im Gegensatz zum AccuPyc, bei dem das Gas die gesamte verfügbare Porosität ausfüllt. Das mit dem GeoPyc gemessene Volumen wird daher als Hüllvolumen bezeichnet.
Experimentelle Details
Mit dem AccuPyc und dem GeoPyc wurde eine Reihe von rezeptfreien Medikamenten in Tablettenform getestet. Von jeder Tablette wurden mehrere Exemplare getestet, um die Probenahme zu simulieren, die in einer Produktionsanlage zur Prozesskontrolle durchgeführt werden könnte.
Die gesamte Probenvorbereitung und -prüfung, einschließlich der Systemkalibrierungen, der Datenerfassung für 14 Probensätze und Bookend-Tests, wurde in etwa 6 Stunden abgeschlossen. Ausführliche Angaben zu den Versuchsmethoden, den verwendeten Geräteeinstellungen und den angewandten Datenverarbeitungsschritten finden Sie in einem separaten White Paper. Bitte kontaktieren Sie uns für weitere Informationen.
Ergebnisse und Datenanalyse
Die folgenden beiden Diagramme zeigen Volumen- (oben) und Dichtedaten (unten) für jede der Proben. Die Porositätsdaten sind ebenfalls in beiden Diagrammen enthalten, und die Proben sind entlang der x-Achse in der Reihenfolge zunehmender Porosität (von links nach rechts) angeordnet, um Korrelationen zwischen den Datensätzen zu verdeutlichen.
Die Daten zeigen, dass weder das Volumen noch die Dichte, weder des Skeletts noch der Umhüllung, genau mit den Porositätsdaten übereinstimmen. Die Muster in den Volumendaten sind einigermaßen ähnlich und könnten schwach korreliert sein, aber sowohl die Skelett- als auch die Hüllvolumendaten zeigen bei bestimmten Tabletten deutliche Unterschiede zu den Porositätsdaten. Die Muster in den Dichtedaten unterscheiden sich deutlich von denen in den Porositätsdaten, wobei es keine Hinweise auf eine Korrelation zwischen den beiden gibt.
Die Ergebnisse zeigen also, dass Volumen, Dichte und Porosität unterschiedliche, unabhängige Eigenschaften der Tablette sind. Jedes dieser Merkmale bietet daher einen einzigartigen Einblick in die Tablettenqualität, der für eine effektive Kontrolle genutzt werden kann.
Schlussfolgerung
Diese einfache Studie veranschaulicht, wie der AccuPyc und der GeoPyc zur effizienten Messung einer Reihe nützlicher Eigenschaften von Medikamenten in Tablettenform eingesetzt werden können. Volumen-, Dichte- und Porositätswerte können alle aufgezeichnet werden, um Produkte zuverlässig und eindeutig zu unterscheiden.
Die Ergebnisse zeigen, dass trotz einer gewissen Wechselbeziehung zwischen diesen Parametern unterschiedliche Trends zu beobachten sind. Mit zwei schnellen und einfachen Labortests bzw. Tests an der Produktionslinie können also fünf diskrete, unabhängige Parameter ermittelt werden, die alle für die Qualitätskontrolle von Prozessen und Produkten geeignet sind.
Physikalische Eigenschaften Primer - Dichte, Volumen und Porosität
Dichte
Auf den ersten Blick ist die Dichte ein relativ einfacher Begriff, der als Masse geteilt durch das Volumen definiert ist. Auf einer Laborwaage werden die Werte normalerweise in g/cm3 angegeben. Es gibt jedoch mehrere Möglichkeiten, das Volumen zu definieren und zu quantifizieren. Jede davon führt zu einem anderen Dichteparameter.
Band
In der hier beschriebenen Studie wurden die Umhüllungs- und Skelettdichte anhand von Messungen bestimmt:
- Hüllvolumen, d. h. das Volumen, das die Probe im Raum einnimmt, einschließlich des Feststoffgehalts der Probe und etwaiger Poren oder Hohlräume in ihr
- Skelettvolumen, d. h. das Volumen des tatsächlichen Feststoffs, aus dem die Probe besteht
Porosität
Die Porosität ist ein dimensionsloser Wert, der normalerweise in Prozent angegeben wird. Sie gibt an, wie viel von einer Probe fest ist und wie viel leer ist. Die Porosität kann anhand der nachstehenden Gleichung berechnet werden, wenn mit Volumenwerten gearbeitet wird, und ist unabhängig von der Masse. Es gibt auch eine entsprechende Gleichung, die mit Dichtewerten verwendet werden kann. Der Feststoffanteil kann auch aus der Kenntnis der Porosität berechnet werden:
