Le volume, la densité et la porosité sont des paramètres interdépendants largement reconnus comme importants pour le contrôle de la fabrication des produits pharmaceutiques. Les médicaments en comprimés doivent avoir une taille et une forme homogènes pour un conditionnement efficace et pour être acceptés par le patient.
La densité de l'enveloppe peut être un contrôle utile de la consistance des comprimés, puisqu'elle peut être influencée par l'ampleur du compactage, tandis que la densité du squelette d'un mélange granulé pour comprimé peut être contrôlée pour obtenir une fluidité ou une compressibilité acceptable dans la presse.
La porosité a un impact sur la facilité avec laquelle un solvant pénètre dans la matrice solide du comprimé et peut donc être désignée comme un attribut de qualité critique (AQC) pour les comprimés (ou les produits granulés). Le taux de pénétration du solvant affecte la désintégration et la dissolution, qui contrôlent la biodisponibilité et donc l'efficacité clinique. Ainsi, si deux comprimés sont fabriqués avec la même masse d'ingrédient pharmaceutique actif (IPA), mais que l'un est plus poreux que l'autre, on s'attend à ce que la version la plus poreuse se dissolve plus rapidement, ce qui entraîne une libération plus rapide de l'IPA. La variabilité de la porosité, d'un comprimé à l'autre dans un lot, est inacceptable. La porosité peut être adaptée pour obtenir différentes vitesses de dissolution en fonction du besoin clinique. Les comprimés à dissolution rapide ont souvent une porosité élevée pour cette raison. Ces paramètres sont abordés dans l'"Abécédaire des propriétés physiques" ci-dessous.
Le pycnomètre à gaz Micromeritics® AccuPyc® et l'analyseur de densité d'enveloppe Micromeritics® GeoPyc® mesurent respectivement le volume du squelette et de l'enveloppe. Les valeurs de densité peuvent être calculées à partir de ces volumes et d'une masse fournie. Les deux systèmes peuvent générer une valeur de porosité si la densité mesurée par l'autre technique leur est fournie. Ces capacités font de ces instruments une combinaison précieuse pour les applications pharmaceutiques, en particulier pour l'analyse des comprimés et des rubans. Cette note présente des données pour une gamme de comprimés illustrant les données que ces systèmes génèrent, séparément et en combinaison.
L'équipement
Le pycnomètre à gaz AccuPyc
L'AccuPyc possède une chambre à échantillon de volume fixe qui est reliée à une alimentation en gaz par l'intermédiaire d'une vanne de remplissage (a). Lorsque la vanne de remplissage (a) est ouverte, l'augmentation de la pression est contrôlée par un transducteur de pression (t). Une deuxième chambre à volume fixe est connectée à la première par l'intermédiaire du détendeur (b). Le gaz peut être évacué du système à l'aide de la soupape de mise à l'air libre (c).
Le système est étalonné à l'aide d'un volume traçable. Il s'agit d'une ou plusieurs sphères en acier de volume certifié, fabriquées avec précision. La procédure d'étalonnage détermine avec précision le volume de chaque chambre en se référant au volume de la sphère. L'étalonnage est conservé par le système et il n'est donc pas nécessaire de l'effectuer avant chaque expérience.
Une fois le système calibré, l'échantillon peut être chargé. Une fermeture à baïonnette assure la stabilité du volume de la chambre à échantillon. La chambre à échantillon est ensuite pressurisée à un niveau défini avec un gaz inerte sec (généralement de l'hélium ou de l'azote) par l'intermédiaire de la vanne de remplissage (a). La pression est automatiquement enregistrée une fois qu'elle est équilibrée et qu'une lecture stable est trouvée sur le transducteur (t). L'ouverture du détendeur (b) permet au gaz de s'écouler dans la chambre d'expansion, la pression chute dans tout le système et est à nouveau enregistrée une fois que la lecture sur le transducteur (t) s'est équilibrée. Ce processus est répété et la moyenne est calculée pour obtenir des résultats hautement reproductibles.
En utilisant la loi des gaz idéaux, le volume occupé par l'échantillon peut être calculé à partir du volume des chambres et de la pression mesurée. Le volume mesuré est le volume squelettique de l'échantillon, puisque le gaz pénètre dans tous les pores accessibles.
L'analyseur de densité d'enveloppe GeoPyc
Le GeoPyc possède un cylindre de précision de diamètre connu qui est rempli d'un milieu de déplacement solide quasi-fluide s'écoulant librement pour effectuer une mesure.
La cellule est mise en oscillation pour faire vibrer le milieu, qui est simultanément comprimé à une force de consolidation définie pour établir la ligne de base du volume zéro (position A, à l'étape 1 : blanc). L'échantillon est ensuite ajouté dans le cylindre et le processus de compactage est répété (position B, à l'étape 2 : mesure).
Le volume de l'échantillon est calculé à partir de la différence de distance parcourue par le piston pour obtenir une force de consolidation équivalente(h, la distance entre les positions A et B, à l'étape 2).
Le milieu de déplacement se conforme étroitement à la surface de l'échantillon pendant la mesure, mais ne pénètre pas dans la porosité interne. Contrairement à l'AccuPyc, le gaz remplit toutes les porosités disponibles. Le volume mesuré par le GeoPyc est donc décrit comme le volume de l'enveloppe.
Détails expérimentaux
Une gamme de médicaments en comprimés en vente libre a été testée à l'aide de l'AccuPyc et du GeoPyc. Plusieurs comprimés ont été testés pour simuler l'échantillonnage qui pourrait être effectué dans une usine de fabrication pour le contrôle des processus.
L'ensemble de la préparation des échantillons et des essais, y compris les étalonnages du système, la collecte des données pour 14 ensembles d'échantillons et les essais de fin de série ont été réalisés en 6 heures environ. Les méthodes expérimentales, les réglages des instruments utilisés et les étapes de traitement des données sont décrits en détail dans un livre blanc séparé. N'hésitez pas à nous contacter pour plus d'informations.
Résultats et analyse des données
Les deux graphiques suivants montrent les données de volume (en haut) et de densité (en bas) pour chacun des échantillons. Les données relatives à la porosité figurent également sur les deux graphiques et les échantillons sont disposés le long de l'axe x par ordre croissant de porosité (de gauche à droite) afin d'élucider les corrélations entre les ensembles de données.
Les données montrent que ni le volume ni la densité, qu'il s'agisse du squelette ou de l'enveloppe, ne correspondent exactement aux données de porosité. Les schémas des données de volume sont quelque peu similaires et pourraient être faiblement corrélés, mais les données de volume squelettique et de volume d'enveloppe présentent des différences marquées par rapport aux données de porosité pour certains comprimés. Les modèles des données de densité sont nettement différents de ceux des données de porosité, sans aucune preuve de corrélation entre les deux.
Les résultats montrent donc que le volume, la densité et la porosité sont des attributs distincts et indépendants du comprimé. Chacun d'entre eux fournit donc un aperçu unique de la qualité du comprimé qui peut être utilisé pour réaliser un contrôle efficace.
Conclusion
Cette étude simple illustre comment l'AccuPyc et le GeoPyc peuvent être utilisés pour mesurer efficacement une série de caractéristiques utiles pour les médicaments en comprimés. Les valeurs de volume, de densité et de porosité peuvent toutes être enregistrées pour différencier clairement et solidement les produits.
Les résultats montrent qu'en dépit d'un élément d'interrelation entre ces paramètres, ils présentent des tendances différentes. Ainsi, en effectuant deux tests rapides et simples en laboratoire ou en ligne, il est possible de générer cinq paramètres discrets et indépendants, tous susceptibles d'être utilisés pour le contrôle de la qualité des processus et des produits.
Propriétés physiques - Densité, volume et porosité
Densité
À première vue, la densité est un terme relativement simple, défini comme la masse divisée par le volume. À l'échelle du laboratoire, les valeurs sont généralement exprimées en g/cm3. Cependant, il existe de multiples façons de définir et de quantifier le volume. Chacune donne lieu à un paramètre de densité différent.
Volume
Dans l'étude décrite ici, l'enveloppe et la densité du squelette ont été déterminées à partir des mesures de.. :
- Le volume de l'enveloppe, qui est le volume que l'échantillon occupe dans l'espace, y compris le contenu solide de l'échantillon et tout espace poreux ou vide à l'intérieur de l'échantillon.
- Le volume du squelette, qui est le volume du solide réel qui constitue l'échantillon.
Porosité
La porosité est une valeur sans dimension, généralement exprimée en pourcentage. Elle quantifie la part de solide dans un échantillon et la part d'espace vide. La porosité peut être calculée à l'aide de l'équation ci-dessous lorsque l'on travaille avec des valeurs de volume et est indépendante de la masse. Il existe également une équation correspondante qui peut être utilisée avec des valeurs de densité. La fraction solide peut également être calculée à partir d'une connaissance de la porosité :
