많은 의약품 정제는 생체 내 성능을 개선하기 위해 코팅되어 있습니다. 코팅은 활성 제약 성분(API)의 맛을 가리고 용해 위치와 속도를 제어하여 흡수를 돕고 부작용을 줄이거나 방출 조절을 통해 작용을 연장하는 데 사용됩니다. 따라서 코팅의 무결성과 두께는 정제의 핵심 품질 특성(CQA)이 될 수 있습니다. 코팅은 정제 전체를 일관되게 덮고 API를 의도한 작용 부위까지 안전하게 운반할 수 있을 만큼 충분히 두꺼워야 하지만 정제가 용해되지 않고 작용 부위를 통과할 정도로 두꺼워서는 안 됩니다. 따라서 코팅 무결성을 신속하고 안정적으로 측정하고 제어할 수 있어야 합니다.
이 애플리케이션 노트에서는 코팅된 정제와 코팅되지 않은 정제의 특성을 비교하기 위해 Micromeritics® AccuPyc II 가스 피크노미터와 Micromeritics® GeoPyc 외피 밀도 분석기를 사용한 연구에 대해 설명합니다. 이 기기는 각각 골격 부피와 외피 부피를 측정하며, 이 데이터를 제공된 샘플 질량과 결합하여 골격 및 외피 밀도, 샘플의 다공성 등 네 가지 파라미터를 생성할 수 있습니다. 다공성 값은 고체 분율을 결정하는 데도 사용할 수 있으며 간단히 [(100 - 다공성) / 100]입니다. 이 용어는 아래의 '물리적 특성 입문서'에서 자세히 설명합니다.
이 연구 결과는 골격 밀도와 다공성이 정제의 긁힘과 쪼개짐에 의해 어떻게 영향을 받는지, 그리고 코팅 품질을 평가하는 데 어떻게 사용될 수 있는지를 보여줍니다. 이 데이터는 코팅 공정 모니터링에 이 두 가지 측정치를 사용할 수 있는 잠재력과 가치를 보여줍니다.
장비
AccuPyc 가스 피크노미터
AccuPyc는 가스 압력계로, 샘플 챔버와 팽창 챔버로 구성된 두 개의 챔버가 있으며, 두 챔버 모두 세심하게 보정된 부피로 작동합니다. 샘플 챔버에 샘플을 넣고 밸브 a를 통해 압력을 가한 다음 트랜스듀서 t를 사용하여 평형 압력을 기록한 다음, 밸브 b를 통해 가스를 팽창 챔버로 팽창시켜 다시 평형 압력을 기록합니다. 이상 기체 법칙을 사용하여 챔버의 알려진 부피와 측정된 압력 값으로부터 시료가 차지하는 부피를 계산할 수 있습니다. 가스는 접근 가능한 모든 기공 공간을 투과하므로 측정된 부피는 시료의 골격 부피입니다. 이에 대한 자세한 설명은 애플리케이션 노트 180 "코팅 공정 제어 및 QC를 위한 정제의 부피, 밀도 및 다공성 측정"에서 확인할 수 있습니다.
AccuPyc는 가스 피크노메트리로 골격 부피를 측정합니다.
GeoPyc 엔벨로프 밀도 분석기
GeoPyc는 자유 유동 준유체 고체 변위 매질로 채워진 알려진 직경의 정밀 실린더를 사용하여 봉투 부피를 측정할 수 있습니다.
셀을 진동시켜 매체를 진동시키고, 동시에 지정된 응집력으로 압축하여 매체의 부피를 설정합니다(1단계: 블랭크의 위치 A). 그런 다음 시료를 실린더에 추가하고 압축 과정을 반복합니다(2단계: 측정의 위치 B).
샘플의 부피는 피스톤이 동등한 응집력을 얻기 위해 이동하는 거리의 차이(2단계: 측정 상자에서 위치 A와 B 사이의 거리인 h)에서 계산됩니다.
Micromeritics® DryFlow 변위 매질은 측정 중에 시료 표면을 따르지만 기공 공간을 관통하지 않습니다. 매질은 시료의 형상에 관계없이 시료 주위에 단단히 압축된 층을 형성합니다. 따라서 결과 부피는 봉투 부피로 설명됩니다.
GeoPyc는 고상 변위로 봉투 부피를 측정합니다.
실험 세부 정보
소화제 샘플과 장용 코팅된 아스피린 정제를 AccuPyc와 GeoPyc를 사용하여 테스트했습니다. 소화불량 정제는 입안에서 씹어 삼키도록 설계된 비코팅 정제입니다. 위산에 반응하여 용해됩니다. 반면 아스피린 정제는 폴리머로 코팅되어 위를 온전히 통과할 수 있습니다. 폴리머는 위산과 반응하지 않지만 소장의 알칼리성 조건에서 빠르게 분해되어 표적 용해 및 API 흡수를 가능하게 합니다.
정제를 통째로 테스트하고 긁어서(코팅 손상을 시뮬레이션하기 위해) 반으로 자른 후 테스트했습니다. 따라서 코팅층의 결함을 감지하는 시스템의 능력을 테스트했습니다. 포괄적인 비교 데이터를 생성하기 위해 두 가지 유형의 태블릿을 동일한 방식으로 처리했으며, 코팅되지 않은 태블릿을 대조군으로 삼아 각 샘플에 대해 중복 테스트를 수행했습니다.
시스템 캘리브레이션, 12개 샘플 세트에 대한 데이터 수집, 북엔드 테스트를 포함한 모든 샘플 준비 및 테스트는 약 4.5시간 만에 완료되었습니다.
실험 방법, 사용된 기기 설정, 적용된 데이터 처리 단계에 대한 자세한 내용은 별도의 백서에서 확인할 수 있습니다. 백서에 대한 자세한 내용은 문의해 주세요.
결과 및 데이터 분석
골격 밀도와 다공성을 보여주는 두 태블릿 세트의 차이 플롯은 아래에 나와 있습니다. 이 두 매개변수는 샘플마다 가장 많은 변화를 보였습니다. 차이 값은 각 데이터 세트의 가장 낮은 값, 즉 각 경우의 전체 태블릿 값에서 다른 각 값을 빼서 생성되었습니다.
먼저 골밀도 변화 데이터(왼쪽 그래프)를 살펴보면 코팅된 아스피린 정제(청록색 막대)가 코팅되지 않은 소화불량 정제(녹색)보다 긁거나 반으로 자르는 것이 훨씬 더 큰 영향을 미친다는 것을 알 수 있습니다. 소화불량 정제의 경우 긁었을 때보다 반으로 줄였을 때 반응이 약 2배 정도 증가하지만 절대적인 변화는 측정과 관련된 오차와 거의 비슷합니다. 따라서 이러한 경향의 통계적 유의성은 약합니다. 이와 대조적으로 아스피린을 긁으면 밀도가 크게 변화하고 추가 손상(반감)은 약간의 추가 변화만 일으킵니다. 이러한 결과는 골격 밀도의 변화가 정제 코팅의 손상을 나타내는 민감한 지표일 수 있음을 시사합니다.
코팅된 아스피린의 다공성 데이터(오른쪽 그래프 - 보라색 막대)는 전체에서 긁힘, 반으로 줄어드는 선형적인 경향을 보여줍니다. 이는 코팅 손상을 감지하기에 충분히 민감할 수 있습니다. 이러한 데이터는 코팅되지 않은 내부 물질이 노출되면 태블릿이 더 다공성이 된다는 것을 시사하며, 이는 예상된 결과입니다. 소화불량 태블릿의 결과(파란색 막대)는 특히 밀도 데이터를 고려할 때 예상보다 더 뚜렷한 경향을 보입니다. 이는 태블릿이 균질하지 않고 오히려 태블릿 프레스에서 균일하지 않은 압축으로 인해 태블릿의 바깥쪽 표면이 중심보다 밀도가 높고 다공성이 낮다는 것을 시사합니다. 두 데이터 세트를 종합하면 다공성은 코팅 무결성 문제를 감지하는 데 사용할 수 있지만 코팅된 태블릿과 코팅되지 않은 태블릿 모두 동일한 경향을 보이기 때문에 밀도보다 덜 유용한 매개변수입니다.
두 정제 유형에 대한 밀도 또는 다공성 변화와 정제 손상의 차이 플롯. 코팅된 아스피린 정제의 경우 긁힘과 반으로 갈라짐의 영향이 더 뚜렷하게 나타납니다.
결론
이 연구는 공정 제어 또는 QC에서 정제의 코팅 무결성을 빠르고 간단하게 모니터링하기 위해 AccuPyc와 GeoPyc를 함께 사용할 수 있는 가치를 강조합니다.
AccuPyc와 GeoPyc를 함께 사용하면 제약 공정 제어에 활용할 수 있는 5가지 물리적 특성을 빠르고 안정적으로 측정할 수 있습니다.
여기에 제시된 데이터는 이를 명확하게 보여줍니다:
- 정제 코팅의 무결성 손실로 인해 다공성 및 골격 밀도가 모두 변화합니다.
- 밀도 결과는 비교적 사소한 표면 결함도 감지할 수 있을 만큼 충분히 변별력이 있습니다.
물리적 특성 프라이머 - 밀도, 부피 및 다공성
밀도
밀도는 질량을 부피로 나눈 값으로 정의되는 비교적 간단한 용어입니다. 실험실 저울에서 값은 일반적으로 g/cm3 로 표시됩니다. 그러나 부피를 정의하고 정량화하는 방법에는 여러 가지가 있습니다. 각각 다른 밀도 매개변수를 생성합니다.
볼륨
여기에 설명된 연구에서 외피 및 골격 밀도는 다음과 같은 측정값을 통해 결정되었습니다:
- 봉투 부피: 시료의 고체 함량과 시료 내 기공 공간 또는 공극을 모두 포함하여 시료가 공간에서 차지하는 부피입니다.
- 골격 부피: 샘플을 구성하는 실제 솔리드의 부피입니다.
다공성
다공도는 차원이 없는 값으로, 일반적으로 백분율로 표시됩니다. 이는 샘플에서 얼마나 많은 부분이 고체이고 얼마나 많은 부분이 빈 공간인지를 정량화합니다. 다공성은 부피 값으로 작업할 때 아래 공식을 사용하여 계산할 수 있으며 질량과는 무관합니다. 밀도 값과 함께 사용할 수 있는 해당 방정식도 있지만, 다공성은 질량과 무관하므로 여기서는 부피 방정식이 선호됩니다.
고체 분율은 다공성에 대한 지식으로 계산할 수도 있으며 방정식을 통해 알 수 있습니다:
이 값들은 서로 연관되어 있는데, 다공성은 빈 공간의 양을, 고체 분율은 특정 시료의 고체 양을 나타냅니다. 따라서 고체 분율 값이 높으면 시료의 고체 함량이 높음을 나타내며, 이는 낮은 다공도에 해당합니다. 반대로, 다공성 값이 높으면 시료의 총 기공 부피가 크다는 것을 나타내며, 이는 낮은 고체 분율 값에 해당합니다.
