Muchos comprimidos medicinales se recubren para mejorar su rendimiento in vivo. Los recubrimientos se utilizan para enmascarar el sabor de los principios activos farmacéuticos (API) y para controlar el lugar y la velocidad de disolución, facilitar la absorción, reducir los efectos secundarios o prolongar la acción mediante la liberación controlada. En consecuencia, la integridad y el grosor del recubrimiento pueden ser atributos de calidad críticos (CQA) para los comprimidos. Un recubrimiento debe cubrir todo el comprimido y ser lo suficientemente grueso como para transportar el API de forma segura al lugar de acción previsto, pero no tan grueso como para que el comprimido atraviese el lugar de acción sin disolverse. Por lo tanto, es crucial poder medir y controlar la integridad del recubrimiento de forma rápida y fiable.

Esta nota de aplicación describe un estudio en el que se utilizaron el picnómetro de gas Micromeritics® AccuPyc II y el analizador de densidad de la envoltura Micromeritics® GeoPyc para comparar las características de comprimidos recubiertos y no recubiertos. Estos instrumentos miden el volumen esquelético y el volumen de la envoltura, respectivamente, estos datos combinados con una masa de muestra suministrada pueden generar cuatro parámetros, que son: la densidad esquelética y de la envoltura y la porosidad de la muestra. El valor de la porosidad también puede utilizarse para determinar la fracción sólida y es simplemente [(100 - porosidad) / 100]. Esta terminología se trata con más detalle en la "Cartilla de propiedades físicas" que figura a continuación.

Los resultados de este estudio ponen de relieve cómo la densidad del esqueleto y la porosidad se ven afectadas por el rayado y la rotura de las pastillas, y cómo pueden utilizarse para evaluar la calidad del revestimiento. Los datos ilustran el potencial y el valor del uso de estas dos mediciones para supervisar los procesos de recubrimiento.

Equipamiento

Picnómetro de gas AccuPyc

El AccuPyc es un picnómetro de gas que funciona con dos cámaras, una cámara de muestras y una cámara de expansión, ambas con volúmenes cuidadosamente calibrados. Se carga una muestra en la cámara de muestras y se presuriza a través de la válvula a, registrándose entonces la presión equilibrada mediante el transductor t. A continuación, el gas se expande a través de la válvula b hasta la cámara de expansión, donde se registra de nuevo la presión equilibrada. Utilizando la ley de los gases ideales, el volumen ocupado por la muestra puede calcularse a partir del volumen conocido de las cámaras y de los valores de presión medidos. El volumen medido es el volumen esquelético de la muestra, ya que el gas penetra en todo el espacio poroso accesible. Encontrará una descripción más completa en nuestra nota de aplicación 180 "Medición del volumen, la densidad y la porosidad de las pastillas para el control y el CC del proceso de recubrimiento".

El AccuPyc mide el volumen esquelético por picnometría gaseosa

El analizador de densidad de envolventes GeoPyc

El GeoPyc utiliza un cilindro de precisión de diámetro conocido que se llena con un medio de desplazamiento sólido cuasi fluido que permite medir el volumen de la envoltura.

La célula se hace oscilar para hacer vibrar el medio, que se comprime simultáneamente hasta una fuerza de consolidación definida para establecer el volumen del medio (posición A, en el Paso 1: En blanco). A continuación, se añade la muestra al cilindro y se repite el proceso de compactación (posición B, en el Paso 2: Medición).

El volumen de la muestra se calcula a partir de la diferencia en la distancia que recorre el pistón para alcanzar una fuerza de consolidación equivalente (h, la distancia entre las posiciones A y B, en el recuadro Paso 2: Medición).

El medio de desplazamiento Micromeritics® DryFlow se ajusta a la superficie de la muestra durante la medición, pero no penetra en ningún espacio poroso. El medio forma una capa fuertemente compactada alrededor de la muestra, independientemente de su geometría. El volumen resultante se denomina volumen envolvente.

El GeoPyc mide el volumen de la envoltura por desplazamiento de la fase sólida

Detalles experimentales

Se analizaron muestras de comprimidos de Aspirina de indigestión y con recubrimiento entérico utilizando el AccuPyc y el GeoPyc. Los comprimidos para la indigestión son comprimidos sin recubrimiento, diseñados para ser masticados en la boca y tragados. Reaccionan y se disuelven en el ácido del estómago. En cambio, los comprimidos de Aspirina están recubiertos de un polímero que les permite pasar intactos por el estómago. Aunque el polímero no reacciona con el ácido del estómago, se descompone rápidamente en las condiciones más alcalinas del intestino delgado, lo que permite una disolución selectiva y la absorción del API.

Las pastillas se probaron enteras, rayadas (para simular daños en el revestimiento) y partidas por la mitad. De este modo, se comprobó la capacidad de los sistemas para detectar defectos en la capa de recubrimiento. Ambos tipos de pastillas se trataron de la misma manera para generar un conjunto completo de datos comparativos; en el que las pastillas sin recubrimiento actúan como control, y se realizaron pruebas por duplicado para cada muestra.

Toda la preparación de las muestras y las pruebas, incluidas las calibraciones del sistema, la recopilación de datos para 12 conjuntos de muestras y las pruebas de sujetalibros se completaron en unas 4,5 horas.

Los detalles completos de los métodos experimentales, la configuración de los instrumentos utilizados y los pasos de procesamiento de datos aplicados se pueden encontrar en el libro blanco separado. Si desea más información, póngase en contacto con nosotros.

Resultados y análisis de datos

A continuación se presentan los gráficos de diferencias de los dos conjuntos de comprimidos, que muestran la densidad esquelética y la porosidad. Estos dos parámetros son los que más cambian de una muestra a otra. Los valores de diferencia se obtuvieron restando el valor más bajo de cada conjunto de datos, el valor de la pastilla entera en cada caso, de cada uno de los demás valores.

Si se observan en primer lugar los datos relativos a la variación de la densidad del esqueleto (gráfico de la izquierda), se ve claramente que el rayado o la reducción a la mitad tienen un impacto mucho mayor en la pastilla de Aspirina recubierta (barras turquesa) que en la pastilla para la indigestión no recubierta (verde). En el caso de la pastilla para la indigestión, la respuesta es aproximadamente el doble si se reduce a la mitad que si se raya, pero en términos absolutos el cambio observado es aproximadamente comparable al error asociado a las mediciones. La significación estadística de esta tendencia es, por tanto, débil. Por el contrario, el rayado de la Aspirina produce un cambio significativo en la densidad, y un daño mayor (reducido a la mitad) sólo da lugar a un modesto cambio adicional. Estos resultados sugieren que el cambio en la densidad del esqueleto puede ser un indicador sensible de daños en el recubrimiento del comprimido.

Los datos de porosidad de la Aspirina recubierta (gráfico de la derecha - barras moradas) muestran una tendencia más lineal, de entera a rayada a reducida a la mitad. Esto también puede ser suficientemente sensible para detectar daños en el recubrimiento. Estos datos sugieren que la pastilla se vuelve más porosa, una vez que el material interior sin recubrimiento queda expuesto, un resultado esperado. Los resultados de la pastilla para la indigestión (barras azules) muestran una tendencia más marcada de lo esperado, sobre todo teniendo en cuenta los datos de densidad. Sugieren que la tableta no es homogénea, sino que las superficies exteriores de la tableta son más densas y menos porosas que el centro, posiblemente como resultado de una compactación no uniforme en la prensa de tabletas. En conjunto, los dos conjuntos de datos indican que, aunque la porosidad podría utilizarse para detectar un problema con la integridad del recubrimiento, es un parámetro menos útil que la densidad, ya que tanto los comprimidos recubiertos como los no recubiertos muestran la misma tendencia.

Gráficos de diferencia de cambio de densidad o porosidad para ambos tipos de comprimidos frente a los daños sufridos por el comprimido. Muestra que el impacto del rayado y la reducción a la mitad es más marcado en los comprimidos de Aspirina recubiertos.

Conclusión

Este estudio pone de relieve el valor de AccuPyc y GeoPyc para su uso combinado en la supervisión rápida y sencilla de la integridad del recubrimiento de los comprimidos para el control de procesos o el control de calidad.

Juntos, el AccuPyc y el GeoPyc permiten la medición rápida y fiable de cinco características físicas, todas las cuales pueden aprovecharse para el control de procesos farmacéuticos.

Los datos aquí presentados lo demuestran claramente:

• Tanto la porosidad como la densidad del esqueleto cambian como resultado de la pérdida de integridad del recubrimiento de un comprimido
• Los resultados de densidad son suficientemente discriminatorios para detectar incluso defectos superficiales relativamente pequeños.

Cartilla de propiedades físicas - Densidad, volumen y porosidad

Densidad

A primera vista, la densidad es un término relativamente sencillo que se define como la masa dividida por el volumen. A escala de laboratorio, los valores suelen expresarse en ^g/cm3. Sin embargo, existen múltiples formas de definir y cuantificar el volumen. Cada una de ellas da lugar a un parámetro de densidad diferente.

Volumen

En el estudio aquí descrito, la envoltura y la densidad esquelética se determinaron a partir de mediciones de:

• Volumen envolvente, que es el volumen que ocupa la muestra en el espacio, incluyendo tanto el contenido sólido de la muestra como cualquier espacio poroso o huecos que haya en su interior.
• Volumen esquelético, que es el volumen de sólido real que compone la muestra.

Porosidad

La porosidad es un valor adimensional que suele expresarse en porcentaje. Cuantifica qué parte de una muestra es sólida y qué parte es espacio vacío. La porosidad puede calcularse mediante la siguiente ecuación cuando se trabaja con valores de volumen y es independiente de la masa. También existe una ecuación correspondiente que puede utilizarse con valores de densidad, pero como la porosidad es independiente de la masa, en este caso se prefiere la ecuación de volumen.

La fracción sólida también puede calcularse a partir del conocimiento de la porosidad y viene dada por la ecuación:

Estos valores están interrelacionados, ya que la porosidad describe la cantidad de espacio vacío y la fracción sólida describe la cantidad de sólidos en una muestra determinada. Por lo tanto, un valor alto de fracción sólida indica un alto contenido de sólidos en la muestra, lo que correspondería a una porosidad baja. A la inversa, un valor elevado de porosidad indica un volumen total de poros elevado en la muestra, y correspondería a un valor bajo de fracción sólida.