De nombreux comprimés médicinaux sont enrobés afin d'améliorer leur performance in vivo. Les enrobages sont utilisés pour masquer le goût des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et pour contrôler le lieu et la vitesse de dissolution, pour faciliter l'absorption, réduire les effets secondaires ou prolonger l'action par le biais d'une libération contrôlée. Par conséquent, l'intégrité et l'épaisseur de l'enrobage peuvent constituer des attributs de qualité critiques (AQC) pour les comprimés. L'enrobage doit couvrir uniformément l'ensemble du comprimé et être suffisamment épais pour transporter l'IPA en toute sécurité jusqu'au site d'action prévu, mais pas trop épais pour que le comprimé traverse le site d'action sans se dissoudre. Il est donc essentiel de pouvoir mesurer et contrôler rapidement et de manière fiable l'intégrité de l'enrobage.

Cette note d'application décrit une étude dans laquelle le pycnomètre à gaz AccuPyc II de Micromeritics® et l'analyseur de densité d'enveloppe GeoPyc de Micromeritics® ont été utilisés pour comparer les caractéristiques des comprimés enrobés et non enrobés. Ces instruments mesurent respectivement le volume du squelette et le volume de l'enveloppe. Ces données, combinées à la masse de l'échantillon fourni, permettent de générer quatre paramètres : la densité du squelette et de l'enveloppe et la porosité de l'échantillon. La valeur de la porosité peut également être utilisée pour déterminer la fraction solide et est simplement [(100 - porosité) / 100]. Cette terminologie est abordée plus en détail dans l'"Abécédaire des propriétés physiques" ci-dessous.

Les résultats de cette étude mettent en évidence l'impact de la densité et de la porosité du squelette sur les comprimés de grattage et de fendage, et la manière dont ils peuvent être utilisés pour évaluer la qualité du revêtement. Les données illustrent le potentiel et la valeur de l'utilisation de ces deux mesures pour le contrôle des processus d'enrobage.

L'équipement

Le pycnomètre à gaz AccuPyc

L'AccuPyc est un pycnomètre à gaz qui fonctionne avec deux chambres, une chambre d'échantillonnage et une chambre d'expansion, toutes deux avec des volumes soigneusement calibrés. Un échantillon est chargé dans la chambre d'échantillonnage et pressurisé par la valve a, la pression équilibrée est alors enregistrée à l'aide du transducteur t. Le gaz est ensuite détendu par la valve b dans la chambre d'expansion où la pression équilibrée est à nouveau enregistrée. En utilisant la loi des gaz idéaux, le volume occupé par l'échantillon peut être calculé à partir du volume connu des chambres et des valeurs de pression mesurées. Le volume mesuré est le volume squelettique de l'échantillon, puisque le gaz pénètre dans tous les espaces poreux accessibles. Une description plus complète est disponible dans notre note d'application 180 "Mesure du volume, de la densité et de la porosité des comprimés pour le contrôle du processus d'enrobage et le contrôle qualité".

L'AccuPyc mesure le volume du squelette par pycnométrie gazeuse.

L'analyseur de densité d'enveloppe GeoPyc

Le GeoPyc utilise un cylindre de précision de diamètre connu qui est rempli d'un milieu de déplacement solide quasi-fluide qui s'écoule librement pour permettre la mesure du volume de l'enveloppe.

La cellule est mise en oscillation pour faire vibrer le milieu, qui est simultanément comprimé à une force de consolidation définie pour établir le volume du milieu (position A, dans l'étape 1 : blanc). L'échantillon est ensuite ajouté dans le cylindre et le processus de compactage est répété (position B, dans l'étape 2 : mesure).

Le volume de l'échantillon est calculé à partir de la différence de distance parcourue par le piston pour obtenir une force de consolidation équivalente (h, la distance entre les positions A et B, dans la case Étape 2 : Mesure).

Le support de déplacement Micromeritics® DryFlow se conforme à la surface de l'échantillon pendant la mesure, mais ne pénètre pas dans l'espace poreux. Le média forme une couche très compacte autour de l'échantillon, quelle que soit la géométrie de ce dernier. Le volume résultant est donc décrit comme le volume de l'enveloppe.

Le GeoPyc mesure le volume de l'enveloppe par déplacement de la phase solide.

Détails expérimentaux

Des échantillons de comprimés d'aspirine enrobés et de comprimés d'indigestion ont été testés à l'aide des appareils AccuPyc et GeoPyc. Les comprimés d'indigestion ne sont pas enrobés et sont conçus pour être mâchés dans la bouche et avalés. Ils réagissent et se dissolvent dans l'acide de l'estomac. En revanche, les comprimés d'aspirine sont enrobés d'un polymère qui leur permet de traverser l'estomac sans être altérés. Si le polymère ne réagit pas à l'acide de l'estomac, il se décompose rapidement dans les conditions plus alcalines de l'intestin grêle, ce qui permet une dissolution ciblée et l'absorption de l'API.

Les comprimés ont été testés entiers, rayés (pour simuler un endommagement du revêtement) et coupés en deux. On a ainsi testé la capacité des systèmes à détecter les défauts de la couche de vernis. Les deux types de comprimés ont été traités de la même manière afin de générer un ensemble complet de données comparatives, les comprimés non enduits servant de contrôle, et des tests en double ont été effectués pour chaque échantillon.

La préparation des échantillons et les tests, y compris les étalonnages du système, la collecte des données pour 12 ensembles d'échantillons et les tests de fin de série ont été réalisés en 4,5 heures environ.

Les méthodes expérimentales, les réglages des instruments utilisés et les étapes de traitement des données sont décrits en détail dans un livre blanc distinct. Veuillez nous contacter pour plus d'informations sur le livre blanc.

Résultats et analyse des données

Les diagrammes de différence pour les deux séries de comprimés, montrant la densité du squelette et la porosité, sont présentés ci-dessous. Ces deux paramètres sont ceux qui ont le plus changé d'un échantillon à l'autre. Les valeurs de différence ont été obtenues en soustrayant la valeur la plus faible de chaque ensemble de données, la valeur pour le comprimé entier dans chaque cas, de chacune des autres valeurs.

Si l'on examine tout d'abord les données relatives à la variation de la densité du squelette (graphique de gauche), il apparaît clairement que le fait de gratter ou de réduire de moitié le comprimé d'aspirine enrobé (barres turquoises) a un impact beaucoup plus important que le comprimé d'indigestion non enrobé (vert). Dans le cas du comprimé d'indigestion, la réponse est environ deux fois plus importante lorsque le comprimé est coupé en deux que lorsqu'il est rayé, mais en termes absolus, le changement observé est à peu près comparable à l'erreur associée aux mesures. La signification statistique de cette tendance est donc faible. En revanche, le grattage de l'aspirine entraîne une modification significative de la densité, les dommages supplémentaires (réduction de moitié) n'entraînant qu'un changement modeste. Ces résultats suggèrent que le changement de densité du squelette peut être un indicateur sensible de l'endommagement de l'enrobage du comprimé.

Les données relatives à la porosité de l'aspirine enrobée (graphique de droite - barres violettes) révèlent une tendance plus linéaire, de l'état entier à l'état rayé, puis à l'état réduit de moitié. Cette tendance peut également être suffisamment sensible pour détecter les dommages causés à l'enrobage. Ces données suggèrent que le comprimé devient plus poreux une fois que l'intérieur, le matériau non enrobé, est exposé, ce qui est un résultat attendu. Les résultats pour le comprimé d'indigestion (barres bleues) montrent une tendance plus marquée que prévu, en particulier compte tenu des données de densité. Ils suggèrent que le comprimé n'est pas homogène, mais plutôt que les surfaces extérieures du comprimé sont plus denses et moins poreuses que le centre, peut-être en raison d'un compactage non uniforme dans la presse à comprimés. Pris ensemble, les deux ensembles de données indiquent que, bien que la porosité puisse être utilisée pour détecter un problème d'intégrité de l'enrobage, c'est un paramètre moins utile que la densité, puisque les comprimés enrobés et non enrobés montrent la même tendance.

Diagrammes de différence des changements de densité ou de porosité pour les deux types de comprimés en fonction des dommages subis par le comprimé. L'impact des rayures et de la réduction de moitié est plus marqué pour les comprimés d'aspirine enrobés.

Conclusion

Cette étude met en évidence la valeur de l'AccuPyc et du GeoPyc à utiliser en combinaison pour le contrôle rapide et simple de l'intégrité de l'enrobage des comprimés pour le contrôle du processus ou le contrôle de qualité.

Ensemble, l'AccuPyc et le GeoPyc permettent de mesurer rapidement et de manière fiable cinq caractéristiques physiques, qui peuvent toutes être exploitées pour le contrôle des processus pharmaceutiques.

Les données présentées ici le montrent clairement :

• La perte d'intégrité de l'enrobage d'un comprimé entraîne une modification de la porosité et de la densité du squelette.
• Les résultats de la densité sont suffisamment discriminants pour détecter même des défauts de surface relativement mineurs.

Propriétés physiques - Densité, volume et porosité

Densité

À première vue, la densité est un terme relativement simple, défini comme la masse divisée par le volume. À l'échelle du laboratoire, les valeurs sont généralement exprimées en ^g/cm3. Cependant, il existe de multiples façons de définir et de quantifier le volume. Chacune donne lieu à un paramètre de densité différent.

Volume

Dans l'étude décrite ici, l'enveloppe et la densité du squelette ont été déterminées à partir des mesures de.. :

• Le volume de l'enveloppe, qui est le volume que l'échantillon occupe dans l'espace, y compris le contenu solide de l'échantillon et tout espace poreux ou vide à l'intérieur de l'échantillon.
• Le volume du squelette, qui est le volume du solide réel qui constitue l'échantillon.

Porosité

La porosité est une valeur sans dimension, généralement exprimée en pourcentage. Elle quantifie la part de solide dans un échantillon et la part d'espace vide. La porosité peut être calculée à l'aide de l'équation ci-dessous lorsque l'on travaille avec des valeurs de volume et est indépendante de la masse. Il existe également une équation correspondante qui peut être utilisée avec des valeurs de densité, mais comme la porosité est indépendante de la masse, c'est l'équation du volume qui est préférée ici.

La fraction solide peut également être calculée à partir de la connaissance de la porosité et est donnée par l'équation :

Ces valeurs sont interdépendantes : la porosité décrit la quantité d'espace vide et la fraction solide décrit la quantité de solides dans un échantillon donné. Par conséquent, une valeur élevée pour la fraction solide indique une teneur élevée en solides dans l'échantillon, ce qui correspondrait à une faible porosité. Inversement, une valeur élevée de la porosité indique un volume total de pores élevé dans l'échantillon, ce qui correspondrait à une faible valeur de la fraction solide.