体積、密度、空隙率は、医薬品製造の管理にとって重要であることが広く認識されている相互に関連するパラメータである。錠剤医薬品は、効率的な包装と患者の受容性のために、一定のサイズと形状である必要がある。
エンベロープ密度は、打錠の程度に影響される可能性があるため、錠剤の安定性をチェックするのに有用である。一方、顆粒化された打錠配合物の骨格密度は、プレス機内で許容可能な流動性または圧縮性を得るためにコントロールされる可能性がある。
空隙率は、錠剤の固体マトリックスへの溶媒の浸透のしやすさに影響し、その結果、錠剤（または顆粒剤）の重要な品質特性（CQA）に指定されることがある。溶媒の浸透速度は崩壊性と溶出性に影響し、これらはバイオアベイラビリティ、ひいては臨床効果を左右する。したがって、2つの錠剤が同じ質量の原薬（API）で作られ、一方が他方より多孔質である場合、多孔質の方が早く溶解し、APIの迅速な放出につながると予想される。しかし、バッチ内の錠剤ごとに空隙率にばらつきがあることは容認できない。臨床上の必要性に応じて、異なる溶出速度を達成するために空隙率を調整することができる。速溶用の錠剤は、まさにこのような理由から高い空隙率を有することが多い。これらのパラメータについては、以下の「物性入門」で説明する。
Micromeritics® AccuPyc® ガスピクノメーターとMicromeritics® GeoPyc® エンベロープ密度アナライザーは、それぞれ骨格とエンベロープの体積を測定します。密度値は、これらの体積と供給された質量から計算できます。どちらのシステムでも、もう一方の技法で測定した密度を供給すれば、空隙率の値を生成することができます。これらの機能により、この装置は製薬用途、特に錠剤やリボン状製品の分析において価値ある組み合わせとなります。このノートでは、さまざまな錠剤のデータを示し、これらのシステムが個別に、または組み合わせて生成するデータを説明します。
設備
AccuPycガスピクノメーター
AccuPycには、充填バルブ(a)を介してガス供給源に接続された一定容量のサンプルチャンバーがあります。充填バルブ(a)が開くと、圧力の上昇が圧力変換器(t)でモニターされます。第2の一定容積チャンバーは、膨張バルブ(b)を介して第1のチャンバーに接続されています。ガスはベントバルブ(c)を使ってシステムから排出できます。
システムはトレーサブルな体積を用いて校正される。これは、容積が証明された1つまたは複数の精密に製造されたスチール球体です。校正手順は、球体の体積を参照して各チャンバーの体積を正確に決定します。校正はシステムで保持されるため、毎回実験前に校正する必要はありません。
システムの校正が完了したら、サンプルをロードすることができます。バヨネットクロージャーにより、安定した試料室容積が確保されます。次に、充填バルブ(a)から乾燥不活性ガス（通常はヘリウムまたは窒素）で試料室を規定レベルまで加圧します。圧力が平衡化され、トランスデューサ(t)で安定した読みが得られると、圧力は自動的に記録されます。膨張バルブ(b)を開くと、ガスが膨張室に流入し、圧力がシステム全体で低下し、トランスデューサー(t)の読み取り値が平衡化されると再び記録されます。このプロセスを繰り返し、平均化することで、再現性の高い結果が得られます。
理想気体の法則を用いて、試料が占める体積は、チャンバーの体積と測定された圧力から計算できる。測定された体積は試料の骨格体積であり、気体はアクセス可能なすべての間隙に浸透するからである。
GeoPycエンベロープ密度分析装置
GeoPycは直径が既知の精密円筒を持ち、その中に自由流動の準流動固体変位媒体を充填して測定を行う。
セルを振動させ、媒体を振動させると同時に、決められた圧密力まで圧縮し、体積ゼロのベースラインを確立します（ステップ1：ブランクの位置A）。次に試料をシリンダーに加え、圧密プロセスを繰り返します（ステップ2の位置B：測定）。
サンプルの体積は、同等の圧密力を得るためにピストンが移動する距離の差（h、ステップ2の位置AとBの間の距離）から計算されます。
変位媒体は、測定中、サンプル表面に密着しますが、内部の空隙には浸透しません。これは、ガスが利用可能なすべての空隙を満たすAccuPycとは対照的です。そのため、GeoPycによって測定される体積は、包絡体積と表現されます。
実験内容
AccuPycとGeoPycを用いて、さまざまな市販の錠剤医薬品を試験した。工程管理のために製造工場で実施されるサンプリングをシミュレートするため、各錠剤を数錠ずつ試験した。
システムのキャリブレーション、14サンプルセットのデータ収集、ブックエンドテストを含むすべてのサンプル準備とテストは、約6時間で完了した。実験方法、使用した装置設定、適用したデータ処理手順の詳細は、別のホワイトペーパーでご覧いただけます。詳しくは弊社までお問い合わせください。
結果とデータ分析
以下の2つのプロットは、各試料の体積（上）と密度（下）のデータを示している。両プロットには気孔率データも含まれ、データセット間の相関関係を明らかにするため、気孔率の高い順（左から右）にX軸に沿って試料が配置されている。
このデータから、骨格や包絡線の体積や密度は、いずれも気孔率データと正確に一致していないことがわかる。体積データのパターンはやや類似しており、弱い相関がある可能性があるが、骨格の体積データと包絡線の体積データの両方が、特定の錠剤について、空隙率データに対して顕著な違いを示している。密度データのパターンは気孔率データのパターンとは明らかに異なっており、両者に相関があることを示す証拠はない。
従って、この結果は、体積、密度および空隙率が、錠剤の明確な独立した属性であることを示している。したがって、それぞれが錠剤の品質に関する独自の洞察を提供し、効果的な管理を達成するために使用することができる。
結論
この簡単な研究は、AccuPycとGeoPycを使用して、錠剤医薬品の一連の有用な特性を効率的に測定できることを示しています。体積、密度、空隙率の値をすべて記録し、製品を確実かつ明確に区別することができます。
その結果、これらのパラメータ間には相互関係があるにもかかわらず、それぞれ異なる傾向を示すことがわかった。つまり、2つの迅速で簡単なラボ試験、またはアットライン試験を行うことで、5つの独立したパラメータを生成することが可能であり、これらはすべてプロセスおよび製品の品質管理に応用できる可能性がある。
物性入門 - 密度、体積、気孔率
密度
一見したところ、密度は質量÷体積で定義される比較的単純な用語である。実験室の尺度では、一般にg/cm3単位で表示される。しかし、体積を定義し定量化する方法は複数ある。それぞれに異なる密度パラメータが生じる。
ボリューム
この研究では、包絡線と骨格の密度を測定した：
- エンベロープ体積：試料が空間内に占める体積で、試料の固形分と試料内の間隙や空隙の両方を含む。
- 骨格体積：試料を構成する実際の固体の体積。
多孔性
気孔率は無次元値で、通常はパーセンテージで示される。試料のどれだけが固体で、どれだけが空洞かを定量化します。気孔率は、体積の値を扱う場合は以下の式で計算でき、質量に依存しません。密度の値に対応する式もあります。固形分率は、空隙率の知識から計算することもできます：
