Viele Arzneimitteltabletten werden beschichtet, um die In-vivo-Leistung zu verbessern. Überzüge werden verwendet, um den Geschmack von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) zu maskieren und den Ort und die Geschwindigkeit der Auflösung zu steuern, die Aufnahme zu erleichtern, Nebenwirkungen zu reduzieren oder die Wirkung durch kontrollierte Freisetzung zu verlängern. Daher können die Integrität und Dicke des Überzugs kritische Qualitätsmerkmale (CQA) für Tabletten sein. Ein Überzug muss die gesamte Tablette gleichmäßig bedecken und ausreichend dick sein, um den Wirkstoff sicher zum vorgesehenen Wirkort zu transportieren, aber nicht so dick, dass die Tablette den Wirkort passiert, ohne sich aufzulösen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Integrität des Überzugs schnell und zuverlässig gemessen und kontrolliert werden kann.

In diesem Anwendungsbericht wird eine Studie beschrieben, in der das Micromeritics® AccuPyc II Gaspyknometer und das Micromeritics® GeoPyc Hüllendichte-Analysegerät verwendet wurden, um die Eigenschaften von beschichteten und unbeschichteten Tabletten zu vergleichen. Diese Geräte messen das Skelettvolumen bzw. das Hüllvolumen. Aus diesen Daten können in Verbindung mit der gelieferten Probenmasse vier Parameter ermittelt werden: Skelett- und Hülldichte sowie die Porosität der Probe. Der Porositätswert kann auch zur Bestimmung des Feststoffanteils verwendet werden und ist einfach [(100 - Porosität) / 100]. Diese Terminologie wird weiter unten in der "Fibel für physikalische Eigenschaften" erläutert.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, wie die Skelettdichte und die Porosität durch Kratzer und Spalttabletten beeinflusst werden und wie sie zur Bewertung der Beschichtungsqualität verwendet werden können. Die Daten veranschaulichen das Potenzial und den Wert der Verwendung dieser beiden Messungen für die Überwachung von Beschichtungsprozessen.

Die Ausrüstung

Das AccuPyc-Gaspyknometer

Das AccuPyc ist ein Gaspyknometer, das mit zwei Kammern arbeitet, einer Probenkammer und einer Expansionskammer, beide mit sorgfältig kalibriertem Volumen. Eine Probe wird in die Probenkammer gefüllt und über das Ventil a unter Druck gesetzt. Der Gleichgewichtsdruck wird dann mit dem Messwertgeber t aufgezeichnet. Das Gas wird dann über das Ventil b in die Expansionskammer entspannt, wo der Gleichgewichtsdruck erneut aufgezeichnet wird. Mit Hilfe des idealen Gasgesetzes kann das von der Probe eingenommene Volumen aus dem bekannten Volumen der Kammern und den gemessenen Druckwerten berechnet werden. Das gemessene Volumen ist das Skelettvolumen der Probe, da das Gas in alle zugänglichen Porenräume eindringt. Eine ausführlichere Beschreibung finden Sie in unserem Anwendungshinweis 180 "Messung des Volumens, der Dichte und der Porosität von Tabletten zur Kontrolle des Beschichtungsprozesses und der Qualitätskontrolle".

Der AccuPyc misst das Skelettvolumen durch Gaspyknometrie

Der GeoPyc Envelope Density Analyzer

Das GeoPyc verwendet einen Präzisionszylinder mit bekanntem Durchmesser, der mit einem frei fließenden, quasi-flüssigen Verdrängungsmedium gefüllt ist, um die Messung des Hüllvolumens zu ermöglichen.

Die Zelle wird oszilliert, um das Medium in Schwingung zu versetzen, das gleichzeitig mit einer bestimmten Verdichtungskraft komprimiert wird, um das Volumen des Mediums zu bestimmen (Position A, in Schritt 1: Leerwert). Anschließend wird die Probe in den Zylinder gegeben und der Verdichtungsvorgang wiederholt (Position B, in Schritt 2: Messung).

Das Volumen der Probe wird aus der Differenz der Strecke berechnet, die der Kolben zurücklegt, um eine äquivalente Konsolidierungskraft zu erreichen (h, der Abstand zwischen den Positionen A und B, im Feld Schritt 2: Messung).

Das Micromeritics® DryFlow-Verdrängungsmedium passt sich während der Messung an die Oberfläche der Probe an, dringt aber nicht in den Porenraum ein. Das Medium bildet eine dicht verdichtete Schicht um die Probe, unabhängig von deren Geometrie. Das resultierende Volumen wird daher als Hüllvolumen bezeichnet.

Das GeoPyc misst das Hüllvolumen durch Verdrängung der festen Phase

Experimentelle Details

Mit dem AccuPyc und dem GeoPyc wurden Proben von Verdauungstabletten und magensaftresistenten Aspirintabletten getestet. Die Verdauungstabletten sind unbeschichtet und sollen im Mund zerkaut und geschluckt werden. Sie reagieren und lösen sich in der Magensäure auf. Im Gegensatz dazu sind die Aspirin-Tabletten mit einem Polymer überzogen, damit sie den Magen unversehrt passieren können. Während das Polymer nicht mit der Magensäure reagiert, wird es in den alkalischeren Bedingungen des Dünndarms schnell abgebaut, was eine gezielte Auflösung und Wirkstoffaufnahme ermöglicht.

Die Tabletten wurden ganz, zerkratzt (um eine Beschädigung der Beschichtung zu simulieren) und halbiert getestet. Auf diese Weise wurde die Fähigkeit der Systeme getestet, Defekte in der Überzugsschicht zu erkennen. Beide Arten von Tabletten wurden auf die gleiche Weise behandelt, um einen umfassenden Satz von Vergleichsdaten zu erhalten; dabei dienten die unbeschichteten Tabletten als Kontrolle, und für jede Probe wurden zwei Tests durchgeführt.

Die gesamte Probenvorbereitung und -prüfung, einschließlich der Systemkalibrierungen, der Datenerfassung für 12 Probensätze und Bookend-Tests, wurde in etwa 4,5 Stunden abgeschlossen.

Alle Einzelheiten zu den Versuchsmethoden, den verwendeten Geräteeinstellungen und den angewandten Datenverarbeitungsschritten finden Sie in einem separaten White Paper. Bitte kontaktieren Sie uns für weitere Informationen zum White Paper.

Ergebnisse und Datenanalyse

Die Differenzdiagramme für die beiden Tablettensätze, die die Skelettdichte und die Porosität zeigen, sind unten aufgeführt. Diese beiden Parameter wiesen von Probe zu Probe die größten Veränderungen auf. Die Differenzwerte wurden durch Subtraktion des niedrigsten Wertes jedes Datensatzes, d. h. des Wertes für die gesamte Tablette in jedem Fall, von jedem der anderen Werte ermittelt.

Betrachtet man zunächst die Daten zur Veränderung der Skelettdichte (linkes Diagramm), so wird deutlich, dass das Anritzen oder Halbieren der beschichteten Aspirin-Tablette (türkisfarbene Balken) eine viel größere Auswirkung hat als die unbeschichtete Verdauungstablette (grün). Bei der Verdauungstablette ist die Reaktion bei halbierter Tablette etwa doppelt so stark wie bei zerkratzter Tablette, aber in absoluten Zahlen ist die beobachtete Veränderung in etwa vergleichbar mit dem Fehler bei den Messungen. Die statistische Signifikanz dieses Trends ist daher gering. Im Gegensatz dazu führt das Zerkratzen des Aspirin zu einer signifikanten Veränderung der Dichte, wobei eine weitere Beschädigung (Halbierung) nur zu einer bescheidenen weiteren Veränderung führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Veränderung der Skelettdichte ein empfindlicher Indikator für eine Beschädigung des Tablettenüberzugs sein kann.

Die Porositätsdaten für das beschichtete Aspirin (rechtes Diagramm - violette Balken) zeigen einen eher linearen Trend, von ganz über zerkratzt bis halbiert, an. Dies könnte auch ausreichend empfindlich sein, um eine Beschädigung der Beschichtung zu erkennen. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Tablette poröser wird, sobald das innere, unbeschichtete Material freiliegt - ein erwartetes Ergebnis. Die Ergebnisse für die Verdauungstablette (blaue Balken) zeigen einen deutlicheren Trend als erwartet, insbesondere angesichts der Dichtedaten. Sie deuten darauf hin, dass die Tablette nicht homogen ist, sondern dass die Außenflächen der Tablette dichter und weniger porös sind als das Zentrum, möglicherweise als Folge einer ungleichmäßigen Verdichtung in der Tablettenpresse. Zusammengenommen deuten die beiden Datensätze darauf hin, dass die Porosität zwar zur Erkennung eines Problems mit der Integrität der Beschichtung verwendet werden könnte, aber ein weniger nützlicher Parameter ist als die Dichte, da sowohl beschichtete als auch unbeschichtete Tabletten denselben Trend aufweisen.

Differenzdiagramme der Dichte- oder Porositätsänderung für beide Tablettenarten im Vergleich zur Beschädigung der Tablette. Die Auswirkungen von Kratzern und Halbierungen sind bei den überzogenen Aspirin-Tabletten deutlicher zu erkennen

Schlussfolgerung

Diese Studie unterstreicht den Wert des AccuPyc und des GeoPyc, die in Kombination für die schnelle und einfache Überwachung der Beschichtungsintegrität von Tabletten zur Prozesskontrolle oder in der Qualitätskontrolle eingesetzt werden können.

Zusammen ermöglichen der AccuPyc und der GeoPyc die schnelle und zuverlässige Messung von fünf physikalischen Eigenschaften, die alle für die pharmazeutische Prozesskontrolle genutzt werden können.

Die hier vorgelegten Daten zeigen dies deutlich:

• Sowohl die Porosität als auch die Skelettdichte ändern sich durch den Verlust der Integrität eines Tablettenüberzugs
• Die Dichteergebnisse sind hinreichend aussagekräftig, um auch relativ kleine Oberflächenfehler zu erkennen.

Physikalische Eigenschaften Primer - Dichte, Volumen und Porosität

Dichte

Auf den ersten Blick ist die Dichte ein relativ einfacher Begriff, der als Masse geteilt durch das Volumen definiert ist. Im Labormaßstab werden die Werte in der Regel in ^g/cm3 angegeben. Es gibt jedoch mehrere Möglichkeiten, das Volumen zu definieren und zu quantifizieren. Jede davon führt zu einem anderen Dichteparameter.

Band

In der hier beschriebenen Studie wurden die Umhüllungs- und Skelettdichte anhand von Messungen bestimmt:

• Hüllvolumen, d. h. das Volumen, das die Probe im Raum einnimmt, einschließlich des Feststoffgehalts der Probe und etwaiger Poren oder Hohlräume in ihr
• Skelettvolumen, d. h. das Volumen des tatsächlichen Feststoffs, aus dem die Probe besteht

Porosität

Die Porosität ist ein dimensionsloser Wert, der normalerweise in Prozent angegeben wird. Sie gibt an, wie viel von einer Probe fest ist und wie viel leer ist. Die Porosität kann anhand der nachstehenden Gleichung berechnet werden, wenn mit Volumenwerten gearbeitet wird, und ist unabhängig von der Masse. Es gibt auch eine entsprechende Gleichung, die mit Dichtewerten verwendet werden kann. Da die Porosität unabhängig von der Masse ist, wird hier die Volumengleichung bevorzugt.

Der Feststoffanteil kann auch aus der Kenntnis der Porosität berechnet werden und ist durch die Gleichung gegeben:

Diese Werte sind miteinander verknüpft, wobei die Porosität die Menge des leeren Raums und der Feststoffanteil die Menge an Feststoffen in einer bestimmten Probe beschreibt. Daher deutet ein hoher Wert für den Feststoffanteil auf einen hohen Feststoffgehalt in der Probe hin, was einer niedrigen Porosität entsprechen würde. Umgekehrt weist ein hoher Wert für die Porosität auf ein hohes Gesamtporenvolumen in der Probe hin, was einem niedrigen Wert für den Feststoffanteil entsprechen würde.